Bir gece, Kaliforniya'da yaşayan genç bir kadın olan Susan Murphy, gizemli bir göktaşı tarafından vurulur ve bir anda devasa boyutlara büyür. Bu olağanüstü değişim sonucunda, hükümet tarafından keşfedilir ve gizli bir askeri üsse götürülür. Burada, yıllar içinde biriken diğer canavarlarla tanışır. Başkan Hathaway, dünyayı tehdit eden uzaylılara karşı son bir umut olarak General W.R. Monger'a başvurur. Monger, Susan ve diğer canavarlarla iş birliği yaparak uzaylıların tehdidine karşı mücadele etmeyi kabul eder. Bu renkli ekip, dünyanın kaderini kurtarmak ve Susan'ın eski hayatına geri dönmesine yardımcı olmak için uzaylılarla savaşmaya hazırlanır.